ほぼ自律型 AI 化学薬品が医薬品化学の難反応を改善

科学における OpenAI の取り組みは、高度な AI が科学者にとって強力なパートナーとなり得るというシンプルな信念に基づいています。これにより、科学者はより多くのアイデアを探求し、遠く離れた概念を結びつけ、より良い実験を設計し、人類に利益をもたらす発見を加速させることができます。私たちはすでに、数学における新しい成果へのモデルの貢献事例を共有しています。例えば、[単位距離問題](https://openai.com/index/model-disproves-discrete-geometry-conjecture/)に関する研究や、[グルオン振幅](https://openai.com/index/new-result-theoretical-physics/)に関する新たな結果を通じて理論物理学における貢献、そして GPT‑5 が自動化された実験室で[無細胞タンパク質合成のコストを削減した](https://openai.com/index/gpt-5-lowers-protein-synthesis-cost/)という生物学における成果です。また、生命科学の研究や創薬ワークフローをサポートするために特別に設計されたモデル [GPT‑Rosalind](https://openai.com/index/introducing-new-capabilities-to-gpt-rosalind/) も紹介しました。 このプロジェクトは、その軌跡を医薬品化学へと拡張するものであり、ここでは進歩は推論のみでは測定できません。仮説は、実際の分子や機器、実験ノイズを伴う実験室で機能する必要があります。[Molecule.one(opens in a new window)](https://molecule.one/) と連携し、GPT‑5.4 を Maria—an agentic chemistry AI integrated with a high-throughput laboratory for autonomous research（自律研究のための高スループット実験室と統合されたエージェント型化学AI）に接続しました。そして、重要な反応クラスのいずれかを改善するというオープンエンドな目標を与えました。このシステムは研究提案を生成し、実験を設計・実行し、実験データを分析し、フォローアップ実験を提案しました。人間は、ステアリングプロンプトと評価プロンプトの設計、テストする提案の選定を通じてプロセスに関与し続けました。また、実験計画に対して限定的な修正を加え、基本的な実験室操作を支援し、最終結果を独立して検証しました。 最も有望な提案である OAI-M1-03 は、化学者が炭素-窒素結合を形成するために使用する反応である Chan–Lam coupling（チャン・ラムカップリング）の、困難だが有用なバージョンに焦点を当てていました。プロセス化学における Chan–Lam coupling の改善というオープンエンドな目標から出発し、GPT‑5.4 は独立して、主要スルホナミドが困難かつ高価値の基質クラスであることを特定し、TEMPO を含む温和な酸化剤がこの反応を改善できる可能性を示唆しました。 Maria Lab で実施された 2 つの実験サイクルを通じて、このアイデアは顕著な改善をもたらしました。最適化条件下では、テストされたホウ素酸の 88% とスルホンアミドの 83% で収率が向上し、平均収率は 16.6% から 25.2% に上昇しました。また、収率が 30% を超える反応の割合も 15.6% から 37.5% に増加しました。その後、人間の化学者が代表的な反応をベンチスケールで再現し、マイクロリットルスケールの結果を確認しました。その結果、14 の基質ペアのうち 11 で収率が高まり、ほとんどのケースで 2 倍以上の増加が見られました。これは重要です。なぜなら、医薬品化学者が必要とするのは、マイクロリットルのスクリーニング実験だけでなく、創薬プロセスで実際に使用される実用的なラボワークフローでも機能する反応だからです。 この医薬品化学分野における改善は特に注目すべきものです。なぜなら、合成はしばしば創薬の主要なボトルネックとなるからです。科学者がテストできるのは、自ら合成または入手可能な分子に限られるためです。スルホンアミド基は、抗がん剤、抗菌薬、利尿剤など、幅広い治療領域の医薬品に登場しますが、一次スルホンアミドとホウ素酸との Chan–Lam 結合（Chan-Lam coupling）は歴史的に収率が低い傾向がありました。この反応形式をより信頼性の高いものにするならば、医薬品化学者は潜在的に有用な分子を生産・探索するための、より広範で実用的な手段を得ることになるでしょう。 これはまだ初期段階の結果ですが、研究ループの大部分において科学者にとって価値あるパートナーとなり得る AI システムという、私たちが目指すより広範な方向性のもう一つの具体的な例を提供するものです。このモデルは文献を検索し、予期せぬアイデアを提案し、実験の設計と分析を支援し、化学者が評価できる科学的発見に至りました。 Maria Lab: Molecule.one の専門的なハイスループット研究所で、OAI-M1-03 では 10,080 件の反応が実行されました。 ## なぜこの化学的問題が重要なのか 有機化学は、すべての低分子医薬品だけでなく、農業、電子機器、材料科学における製品にも基盤を提供しています。ある反応が多くの異なる出発物質に対して同じ種類の化学結合を確実に生成できる場合、その反応は特に有用となります。反応の収率が低い、または望まない副産物が多すぎる場合、化学者はそれまで有望だった分子をあきらめたり、別の経路を開発するために多大な時間を費やしたりしなければならないかもしれません。これが創薬における合成プロセスの主要なボトルネックとなっています：科学者がテストできるのは、自分たちで合成できるか、あるいは他の方法で入手可能な分子に限られるからです。 Chan–Lam カップリングは、医薬品に共通する炭素 - 窒素結合を形成できるため、医薬化学において有用です。しかし、この反応はすべての分子クラスに対して均等に機能するわけではありません。特に、第一級スルホンアミドとホウ素酸とのカップリングは、歴史的に収率が低い傾向がありました。スルホンアミドは、腫瘍学および感染症治療で使用される医薬品に見られる重要な分子ファミリーです。この反応をより信頼性の高いものにするには、医薬化学者が潜在的に有用な分子を生産・探索するための、より広範で実用的な手段が得られることになります。 GPT‑5.4 と Maria AI の連携システムは、補完的な機能を組み合わせたものです。Maria AI を活用する科学者によって作成されたプロンプトを GPT‑5.4 で利用し、ハッチ（harness）内で数千件の研究提案を生成・ランク付けしました。人間が担当する化学者は、システムにより最高位にランク付けされた提案の小さなサブセットを検証し、その中から 4 つを選定して実験室での試験を行いました。その後、Maria AI は選定された高レベルの計画を詳細な実験手順に変換し、数千件の高速スクリーニング実験を実行、生データを分析、構造化された結果を GPT‑5.4 に返却しました。 選ばれた4つの提案のうち、OAI-M1-03 は、スルホンアミド合成における Chan-Lam 反応の性能を向上させるために、TEMPO などの温和な酸化剤を使用することを提案しました。化学者たちはこの提案に驚きつつも興味深く感じました。本ブログ記事および [論文(新しいウィンドウで開く)](https://cdn.openai.com/pdf/4934b0ed-3de2-4ac5-835c-97604d52dea7/tempo-improves-generality-and-decreases-oxidative-deboronation.pdf) で、OAI-M1-03 の詳細な知見を共有します。 最終的な研究提案は、Maria によって実験グリッドの生成に用いられ、人間によるわずかな修正が加えられました。最も大きな人間の修正は、溶媒としてジメチルスルホキシド（DMSO）を使用しないようにした点です。これは、比較対象として使用されるより強力な酸化剤と DMSO が反応する可能性を化学者たちが懸念したためです。 この一連のプロセスには3ヶ月がかかり、3月4日の最初のプロンプトから、6月4日に独立した専門家に対して OAI-M1-03 の結果を共有するまででした。 私たちはこのワークフローを「完全自律型」ではなく「ほぼ自律型」と記述しています。これは、人間がプロセス全体を通じて重要な決定を下し続けたためです。モデルは主要な研究アイデアを提案しましたが、人間の化学者たちは高レベルの方向付けと判断を行い、実験の詳細を修正し、実験室消耗品や試薬の準備を手伝い、重要な実験を人手で繰り返しました。 ## 私たちの発見 OAI-M1-03 は、ここで研究された主要スルホンアミドの Chan-Lam 結合反応において、TEMPO が有用な添加剤であることを特定しました。最適化条件下では、反応が二つの点で改善されました：平均収率が向上し、実用的に有用な収率を達成する基質組み合わせが増加したことです。 2 つのサイクルを通じて、Maria は合計 10,080 の反応を実行しました。これは、毎日 3 つの反応しか実行しない化学者が 10 年間で実行する量よりも多い規模です。この規模が重要だったのは、化学の結果は少数の例でテストされた場合、誤解を招く可能性があるからです。ある一組の原料では有望に見える反応も、より広範な分子セット全体では失敗することがあります。数千もの反応を行うことで、10 種類の実験済み酸化剤の中から TEMPO を特定し、その効果が多様な組み合わせ間で再現されることを確認し、さらにその限界を見出すことが可能になりました。 最初のデータラウンドを分析した後、システムは追跡仮説を検証するためのより焦点を絞った第 2 ラウンドの実験を提案しました。有用な追跡発見の一つとして、TEMPO は性能のほとんど低下なく、はるかに安価な類似体である 4-hydroxy-TEMPO に置き換え可能であることがわかりました。 この結果は、Maria Lab のマイクロリットルスケールのスクリーニング形式を超えても成立しました。人間の化学者がベンチスケールで代表的な反応を手動で再現し、14 組の基質ペアのうち 11 組で収率の向上を観察しました。そのうち 8 組では、収率が 2 倍以上増加していました。この再現性が重要である理由は、非常に小規模な実験では大規模スケールでは消えてしまうアーティファクトが導入される可能性があるからです。また、研究成果を科学雑誌に発表する前にベンチスケールでの検証を行うことは慣例となっています。 ![image](https://images.ctfassets.net/kftzwdyauwt9/3HngPL2DaHWLljjCOssIXZ/95145bf823ed849d5ffce743bf76f9a7/Photo.png?w=3840&q=90&fm=webp) OAI-M1-03 を記述したプレプリントを、外部の化学専門家 4 名がレビューしました。彼らの評価は、この結果が新規性があり科学コミュニティと共有する価値があるという私たちの見解を支持するものでした。より厳しいテストは次に来ます：独立した研究室でこの結果を再現できるか、そして化学者がより広範な分子の範囲において有用だと認めるかどうかです。 GPT‑5.4 が 3 ヶ月間に生成し、Maria がテストした他の 3 つの提案のうち、OAI-M1-02 と OAI-M1-04 は Maria Lab で実験的に証明されましたが、OAI-M1-01 は反証されました。これらの結果の分析は現在進行中です。 ## 限界 この研究は、モデルが有機化学において有用な貢献を果たし得ることを示しています。単に文献を要約したり、一度限りの実験を提案するだけでなく、具体的かつ驚くべき仮説を提示して人間のレビューに供し、実験を設計し、実験データを解釈し、さらなる追跡実験を設計しました。 しかし、AI が化学研究プログラムを最初から最後まで独立して実行できることを示しているわけではありません。人間の判断は依然として不可欠であり、このワークフローは専門的な高スループットインフラに依存しています。また、この手法が他のカップリング反応や他の基質クラス、あるいは製造条件にも一般化可能であることを確立したわけでもありません。 収率の推定値は高スループットプラットフォームから得られたものであり、ベンチでの検証では 14 の代表的な基質ペアをカバーしました。反応機構の解明、基質範囲の定義、異なる実験室条件下での性能測定、そして結果の独立した再現には、さらなる研究が必要です。 ## 準備状況 化学的能力には慎重な取り扱いが必要です。なぜなら、医薬品や材料科学を支援する可能性のある同じツールが、悪用される恐れもあるからです。私たちは意図的にこの研究の範囲を、合法的な医薬品化学の問題に限定しました：薬物様分子を作るために使用されている既知のカップリング反応の改善です。実験には毒素、化学兵器、または有害化合物の設計に関する要求は含まれていません。これらの結果は、システムがそのような有害な応用において役立つことを示す証拠として解釈すべきではありません。このプロジェクトでは、そのようなことの実証やテストは行われていません。 私たちは、[準備状況フレームワーク](https://openai.com/index/updating-our-preparedness-framework/)を通じて、化学および生物学的ドメインに関連するリスクを含む、高度なモデル能力から生じる新たなリスクを評価し、軽減しています。この研究で使用されたモデルはすでに英国AIセキュリティ研究所による関連評価を受けており、有害な応用に焦点を当てた要求に対して拒否するように設計されています。実験ワークフローにはさらに制御の層が追加されました：人間が化学者としてどの提案を実験室に持ち込むかを選択し、実験計画を検証し、物理インフラストラクチャに対する管理権を保持しました。 私たちは、実験化学における AI の可能性を研究する責任ある方法として、明確な科学的価値を持つ問題領域を選択し、モデルレベルの安全対策と専門家の監督を組み合わせ、制約のある物理実験を通じてシステムを評価することを考えています。これらの能力が向上するにつれ、新たなリスクを継続的に評価し、安全対策を強化し、結果が何を意味し何を意味しないのかについて具体的に説明していきます。 ## 次のステップ 直近の次のステップは科学的なものです：より広範な出発物質をテストし、添加物が反応を改善する理由を探り、効果が現れる領域と現れない領域のマッピングを行い、独立した再現性を支援することです。これらの研究を通じて、この手法がどの程度広く適用可能か、実用的な医薬化学ワークフローにおいてどれほど有用かを決定します。 私たちの長期的な目標は、AI システムを信頼できる科学パートナーにすることです。これにより、研究者が仮説の生成、実験設計、結果の解釈、そして次に何をテストすべきかの決定を支援しつつも、専門家の判断、信頼性の高い測定、そして堅牢なセーフガードに基づいたものとなるようにします。有機化学は特にレバレッジ効果の高い領域です。なぜなら、小分子の発見と製造における進展は、分子を確実に合成できる能力に依存しているからです。科学者がテストできるのは自分が合成できる分子のみであり、より優れた合成法は、医薬品、農業、電子機器、エネルギー、材料科学 across する探索可能なアイデアの範囲を広げます。この成果は、そのような広範な方向性における初期の事例の一つです。フロンティアモデル、専門化されたエージェント、自動化された実験室、そして人間が協力して研究ループをより速く進め、科学コミュニティが評価・再現・発展させることのできる知見を生み出すことを目指しています。 私たちは、Molecule.one のチームおよびこの作業を検証した独立系の化学者たちに感謝いたします。

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