GigaTIME：マルチモーダルAIが生成する仮想患者集団を用いた腫瘍微小環境モデルの大規模化

**タイトル: GigaTIME: マルチモーダルAIによって生成された仮想集団を用いた腫瘍微小環境モデリングのスケーリング** デジタルトランスフォーメーションと生成AI革命の収束は、精密医療の進歩を加速させる前例のない機会を生み出しています。精密免疫療法は、この変革の代表的な成功例です。多重蛍光免疫染色（mIF）のような新興技術は、個々の細胞の内部状態とその空間的位置を評価することができ、腫瘍が免疫系とどのように相互作用するかを解読する上で極めて重要です。その結果得られる知見は、しばしば腫瘍微小環境の「文法」と呼ばれ、腫瘍が免疫療法に反応するかどうかを予測するのに役立ちます。反応する可能性が低い場合、これらの知見は、腫瘍を「冷たい」状態から「熱い」状態へと再プログラムし、治療への感受性を高める戦略を立てるための情報を提供することもできます。 これは非常に刺激的ですが、現在の技術のコストの高さと拡張性の限界によって進歩が妨げられています。例えば、組織サンプルに対して数十のタンパク質チャネルに関するmIFデータを取得するには数千ドルの費用がかかり、最も先進的な研究室でさえ、利用可能な組織サンプルのごく一部にしかスケールさせることができません。 12月9日にCell誌に掲載された論文「Multimodal AI generates virtual population for tumor microenvironment modeling (新しいタブで開く)」において、私たちは、日常的に利用可能なヘマトキシリン・エオシン（H&E）染色病理スライドを仮想mIF画像に変換するマルチモーダルAIモデルであるGigaTIME (新しいタブで開く)を発表しました。プロビデンスおよびワシントン大学との共同研究で開発されたGigaTIMEは、21のタンパク質チャネルにわたってH&E画像とmIF画像が対となった、プロビデンスのデータセット（4,000万細胞）で訓練されました。私たちはGigaTIMEを、プロビデンス・システム内の51の病院と1,000以上の診療所から集められた14,256人のがん患者に適用しました。この取り組みにより、24種類のがんと306種類のがんサブタイプにまたがる約30万枚の仮想mIF画像からなる仮想集団が生成されました。この仮想集団から、mIFタンパク質活性化と、バイオマーカー、病期、患者生存率などの重要な臨床属性とを結びつける1,234の統計的に有意な関連性が明らかになりました。10,200人のCancer Genome Atlas（TCGA）患者を用いた独立した外部検証により、我々の発見はさらに裏付けられました。 私たちの知る限り、これは空間プロテオミクスに基づく腫瘍免疫微小環境（TIME）に関する初の集団規模の研究です。このような研究は、従来はmIFデータの不足により実現不可能でした。容易に入手可能なH&E病理スライドを高解像度の仮想mIFデータに変換することで、GigaTIMEは集団規模のTIME分析と発見を通じて精密免疫腫瘍学を探求するための新しい研究フレームワークを提供します。私たちは、GigaTIMEモデルをMicrosoft Foundry Labs (新しいタブで開く) およびHugging Face (新しいタブで開く) で公開し、精密腫瘍学における臨床研究の加速に貢献したいと考えています。 「GigaTIMEは、これまで手の届かなかった知見を解き放つことに関わるものです」と、プロビデンス・ゲノミクスの最高医療責任者（CMO）であり、プロビデンス癌研究所の癌ゲノミクス・精密腫瘍学医療ディレクターであるCarlo Bifulco医学博士は説明します。「何千人もの患者の腫瘍微小環境を分析することで、GigaTIMEは精密腫瘍学の未来を形作り、患者の転帰を改善する発見を加速させる可能性を秘めています。」 スポットライト: イベントシリーズ Microsoft Research Forum 汎用AI時代の研究についての継続的な意見交換にご参加ください。最初の4エピソードをオンデマンドでご覧いただけます。 GigaTIMEは、腫瘍微小環境モデリングのための仮想集団を生成する デジタル病理学は、染色された腫瘍組織の顕微鏡スライドを高解像度のデジタル画像に変換し、核や細胞質などの細胞形態の詳細を明らかにします。このようなスライドは画像あたりわずか5〜10ドルで、がん治療において日常的に利用可能になっています。H&Eに基づく細胞形態には細胞の状態に関する情報が含まれていることはよく知られています。昨年、私たちはギガピクセルH&Eスライドにトランスフォーマーアーキテクチャをスケーリングするための最初のデジタル病理学基盤モデルであるGigaPathをリリースしました。その後、マウントサイナイ病院とメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターの研究者らは、世界的な前向き試験において、それが精密腫瘍学のトリアージのための主要なバイオマーカーをH&Eスライドから確実に予測できることを示しました。しかし、このような先行研究は一般的に、組織全体にわたる平均的なバイオマーカー状態に限定されていました。したがって、GigaTIMEは、腫瘍微小環境モデリングに不可欠な空間分解された単一細胞状態を予測することを学習することで、大きな前進を表しています。これにより、大規模なTIME分析のための仮想mIF画像の仮想集団を生成することが可能になります（図1）。 GigaTIMEは、病理スライドを空間プロテオミクス画像に変換するマルチモーダルAIモデルを学習し、細胞形態と細胞状態を橋渡しする GigaTIMEは、プロビデンスから提供された対になったH&EスライドとmIF画像を持つ4,000万細胞を用いて訓練することで、デジタル病理学から空間多重プロテオミクスへのクロスモーダルAI翻訳モデルを学習しました。私たちの知る限り、これは仮想mIF生成のスケーリングのためにマルチモーダルAIを探求する初の大規模研究です。高品質の対データにより、従来の最先端手法と比較してはるかに正確なクロスモーダル翻訳が可能になりました（図2）。 仮想集団は、細胞状態と主要バイオマーカー間の関連性を集団規模で発見することを可能にする GigaTIMEをプロビデンスの実世界データに適用することで、仮想mIFと主要な臨床属性を持つ14,256人の患者からなる仮想集団を生成しました。多重仮説検定を補正した後、腫瘍免疫細胞状態（CD138、CD20、CD4）と臨床バイオマーカー（腫瘍変異負荷、KRAS、KMT2D）との間に、がん種全体からがんサブタイプまで、1,234の統計的に有意な関連性を特定しました（図3）。これらの発見の多くは既存の文献によって支持されています。例えば、MSI-highおよびTMB-highは、CD138などのTIME関連チャネルの活性化増加と関連していました。さらに、仮想集団は、免疫活性化と腫瘍抑制遺伝子KMT2Dや癌遺伝子KRASなどの主要な腫瘍バイオマーカーとの間の、がん種全体にわたる関連性など、これまで知られていなかった関連性も明らかにしました。 仮想集団は、患者層別化のための腫瘍免疫シグネチャを集団規模で発見することを可能にする 仮想集団はまた、がん種全体からがんサブタイプまで、病期および生存プロファイルにわたって効果的な患者層別化のためのGigaTIMEシグネチャを明らかにしました（図4）。先行研究では、CD3やCD8などの個々の免疫タンパク質に基づく患者層別化が探求されてきました。私たちは、GigaTIMEによってシミュレートされたCD3およびCD8が同様に有効であることを発見しました。さらに、21のタンパク質チャネルすべてにわたる結合されたGigaTIMEシグネチャは、個々のチャネルと比較してさらに優れた患者層別化を達成しました。 仮想集団は、興味深い空間的および組み合わせ的相互作用を明らかにする 仮想集団は、GigaTIME仮想タンパク質チャネル全体にわたる興味深い非線形相互作用を明らかにし、シャープネスやエントロピーなどの空間的特徴、およびAPCやKMT2Dなどの主要な臨床バイオマーカーとの関連性を明らかにしました（図6）。このような組み合わせ研究は、mIFデータの不足により、これまで手の届かないものでした。 TCGAによる独立した外部検証 私たちは、The Cancer Genome Atlas（TCGA）データセットの10,200人の患者にGigaTIMEを適用し、GigaTIMEによってシミュレートされた仮想mIFとTCGAで利用可能な臨床バイオマーカーとの間の関連性を研究することで、独立した外部検証を実施しました。プロビデンスとTCGAからの仮想集団間に有意な一致が観察され、がんサブタイプ全体での仮想タンパク質活性化についてスピアマン相関0.88を示しました。また、2つの集団は、GigaTIMEシミュレートされたタンパク質活性化と臨床バイオマーカーとの間の関連性において、有意な重複を明らかにしました（フィッシャーの正確確率検定 p < 2 × 10−9）。一方、プロビデンスの仮想集団はTCGAよりも33％多い有意な関連性をもたらし、臨床発見のための大規模で多様な実世界データの価値を浮き彫りにしました。 GigaTIME

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