生命の構成要素を構築する

数十億年前、単純な有機分子が地球の原始的な風景を漂っていた――それは基本的な化学化合物に過ぎなかった。しかし、何億年もの間に自然の力が地球を形作る中で、これらの分子は相互作用し、ますます複雑な方法で結合し始めた。その過程で、ある驚くべきものが現れた：生命である。 「生命は、ある程度、魔法のようだ」と計算生物学者のセルゲイ・コテルニコフは言う。単純な有機化合物が重合体（ポリマー）に集まり、それが生きた細胞、そして最終的には生物へと組み立てられる――全体は部分の総和よりも大きいのだ。 「分子がどのように振る舞うかについて、数式を書くことはできる」と彼は言い、量子力学の世界を指し示す。「しかし、それでも何らかの方法で、数桁上の大きなスケールになると、このような神秘が生まれるのだ」。 コテルニコフは、これらの生体分子、特にあらゆる生物の基本的な構成要素であるタンパク質の構造を分析・予測するモデルを構築している。今年、彼はMIT理学部長特別博士研究員（School of Science Dean’s Postdoctoral Fellowship）の一員としてMITに加わり、タンパク質の構造、機能、相互作用に焦点を当てるキーティング研究室で研究を行う。機械学習を用いて、彼の目標は医学から農業まで幅広い応用可能性を持つタンパク質モデリングの新手法を開発することだ。 **解決すべき問題への飢え** コテルニコフは、ユーラシア大陸のちょうど中心に位置する小さな都市、ロシアのアバカンで育った。子供の頃、彼のお気に入りの娯楽の一つはレゴブロックで遊ぶことだった。 「それは、指示に従うだけでなく、新しいものを作るように私を駆り立てた」と彼は言う。「何でもできるんだ」。 工学と経済学のバックグラウンドを持つコテルニコフの父親は、よく数学の問題で彼に挑戦した。 「脳が、物事の仕組みを理解する範囲が広がっていくのを感じられる。それは非常に満足のいく感覚だ」とコテルニコフは言う。 問題を解決したいというこの衝動は、彼を科学オリンピアードに参加させ、その後、ロシア科学アカデミーの近くにある科学重点の公立寄宿学校に通わせ、そこで頻繁に科学者たちと出会うきっかけとなった。 「それはお菓子屋さんのようだった」と彼は回想し、その時期を人生を変える経験だったと述べている。 2012年、コテルニコフはロシアおよび世界有数のSTEM大学とされるモスクワ物理工科大学で物理学と応用数学の学士号取得を開始し、修士号も同大学で取得した。そこで生物学が彼の視野に入ってきた。 統計物理学の授業中、コテルニコフは初めて「複雑性の創発」の概念に触れた。彼はこの「神秘的で魅力的な生物学の現れ……物理現象を研ぎ澄ますこの進化」に魅了され、今日私たちが知る生命を創造し、駆動し、形作るものとなった。修士号を修了する頃までに、彼は計算生物学の分野の表面をかすめただけだと気づいた。 2018年、彼はニューヨーク州立大学ストーニーブルック校で博士号を開始し、タンパク質相互作用と複合体構造の予測における世界的リーダーの一人であるディマ・コザコフと働き始めた。 **生命の建築構造を研究する** タンパク質は、生物を構築するレンガのように働き、組織修復からホルモン産生に至るまで、ほとんどすべての細胞プロセスを支えている。レゴの塔の部品のように、それらの構造と相互作用が、体内で果たす機能を決定する。 しかし、タンパク質が異常な方法で折り畳まれたり、巻きついたり、ねじれたり、結合したりすると、病気が発生する。医療介入法を開発するため、科学者は塔を分解し、個々の部品を調べて原因を特定し、その形状や組み合わせを修正する。現在利用可能なタンパク質構造と相互作用に関する実験データは限られているため、コテルニコフのような計算生物学者が開発するシミュレーションは、基礎的な理解や創薬などの応用に寄与する重要な知見を提供する。 ストーニーブルック大学のラウファー物理・定量生物学センターにおけるコザコフの指導の下、コテルニコフは物理学の知見を応用し、より効果的で効率的、信頼性が高く、一般化可能なモデリング手法を生み出した。その中で、彼はプロテオリシス標的キメラ（PROTACs）を介したタンパク質複合体構造を予測する新手法を開発した。PROTACsは、がんなどで見られる、従来は薬剤化不可能と考えられていた特定のタンパク質の分解を引き起こすことができる新規クラスの分子である。 PROTACsのモデリングは困難が伴っていた。その理由の一部は、それらが自然には相互作用しないタンパク質で構成されていること、そしてそれらを結ぶリンカーが柔軟であることにある。形状が不規則で互いに一致しない二つの部品に接続された、曲がるレゴ部品の全体形状を推測することを想像してみてほしい。すべての可能な配置を効率的に見つけるため、コテルニコフの手法は概念的にリンカーを二つに分割し、それぞれを別々にモデル化した後、問題を再定式化し、高速フーリエ変換と呼ばれる強力なアルゴリズムを用いて計算する。 「それは、特定の難解な計算を扱いやすくするために時折必要となる、一種の応用数学の柔道のようなものだ」と彼は言う。 コテルニコフの最先端の手法は、ノーベル賞受賞のタンパク質3D構造予測システムAlphaFoldが発表されたのと同じコンテストである、タンパク質構造予測国際評価（CASP）を含む数多くの国際競技会で、彼のチームが最高の成績を収めるのに大きく貢献してきた。 **物理学と機械学習** MITでは、コテルニコフは生物学・生物工学教授のエイミー・キーティングと協力し、タンパク質の構造、機能、相互作用を研究している。 この分野で著名なリーダーであるキーティングは、計算手法と実験手法の両方を用いて、タンパク質とその相互作用、およびそれが疾患に与える影響を研究している。物理学に機械学習を組み込むことにより、コテルニコフの目標は、がん免疫学や作物保護などの応用分野に大きく貢献し得るモデリング手法を発展させることだ。 「コテルニコフは、彼の予測を検証する実験を行うウェットラボの研究者と密接に協力することで多くのことを学ぶだろう。そして私の研究室は、彼の高度な計算分析の開発と応用に関する経験から恩恵を受けるだろう」とキーティングは言う。 コテルニコフはまた、MIT電気工学・コンピュータ科学科のトミ・ヤーッコラ教授とテス・スミット教授と協力し、幾何学的深層学習と呼ばれる分野を探求する予定だ。特に、生体分子に関する物理的・幾何学的知識をニューラルネットワークアーキテクチャと学習プロセスに統合することを目指している。このアプローチにより、学習に必要なデータ量を大幅に削減し、得られるモデルの一般化性能を向上させることができる。 二つの学科にまたがる活動に加え、コテルニコフは、MITコミュニティの多様性と学際的な交流が、いかにして新たなアイデアの創出を助けてくれるかを楽しみにしている。 「モデルを構築するとき、あなたは仮定と単純化からなる想像上の世界に入り込み、現実との隔たりのために困難を感じることがある」とコテルニコフは言う。「実験者と効果的に意思疎通を図れることは、非常に貴重なことだ」。

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